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治疗艾滋病 中国科研人员有了新发现

吴昊教授(左)与团队成员在实验中 供图/首都医科大学隶属北京佑安医院

9月11日,北京大学-清华大学生命科学结合中心邓宏魁研讨组、首都医科大学隶属北京佑安医院吴昊研讨组以及解放军总医院第五医学中心陈虎课题组在《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine)发表了题为《应用CRISPR基因编辑的成体造血干细胞在患有艾滋病兼并急性淋巴细胞白血病患者中的长期重建》(CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia)的研讨论文。这意味着中国科研人员初次完成基因编辑干细胞治疗艾滋病和白血病患者。

发现 治愈 艾滋病重要新战略

自20世纪80年代以来,艾滋病形成了严重的公共卫生问题和社会问题。1996年,艾滋病范畴研讨获得了里程碑式停顿,HIV入侵T细胞的主要共受体CCR5被发现,北大教授邓宏魁是主要发现者之一。随后的研讨发现,CCR5基因呈缺陷型(CCR5- 32)的人群不会被R5嗜性HIV病毒感染。

该研讨论文的发表,意味着中国科研人员树立了基于CRISPR在人成体造血干细胞上停止CCR5基因编辑的技术体系,完成了经基因编辑后的成体造血干细胞在人体内长期稳定的造血系统重建,同时,在成体造血干细胞上的基因编辑并不会对其他组织器官及生殖系统产生影响。该工作初步证明了基因编辑的成体造血干细胞移植的可行性和在人体内的平安性,将会促进和推进基因编辑技术在临床应用范畴的开展。

研讨组努力打破临床应用瓶颈

2007年,一名同时患有白血病和艾滋病的 柏林病人 在承受具有CCR5- 32突变的造血干细胞移植后,血清中的HIV病毒得到有效肃清,完成了艾滋病的 功用性治愈 。因而,经过基因编辑敲除成体造血干细胞上CCR5基因,再将编辑后的细胞移植到艾滋病患者体内有可能成为 功用性治愈 艾滋病的新战略。 如何在造血干细胞中停止高效基因编辑,不断是该范畴完成临床应用的关键瓶颈。

2017年,邓宏魁研讨组树立了应用CRISPR/Cas9停止人造血干细胞基因编辑的技术体系。经过基因编辑后的人造血干细胞在动物模型中长期稳定地重建人的造血系统,其产生的外周血细胞具有抵御HIV感染的才能,该研讨成果发表在《Molecular Therapy》(美国基因与细胞治疗协会旗下期刊)上。为了完成该技术在临床上的应用,在此根底上停止了一系列的优化。

中华骨髓库提供适配骨髓

基于此优化技术体系,在经过原解放军第307医院伦理委员会审批后,该研讨组停止了ClinicalTrials.gov网站上临床研讨注册(NCT03164135)。

据理解,CRISPR/Cas9系统是一种存在于古细菌中的针对入侵病毒和质粒的顺应性免疫系统,可经过其gRNA定位于DNA靶序列上的PAM,直接与DNA靶标碱基配对对目的基因停止剪切以构成DSB,随后启动机体的自我损伤修复机制,并产生敲入或敲除的效应。该研讨艾滋病患者兼并急性淋巴细胞白血病,在承受ART和化疗之后,研讨人员在中华骨髓库中挑选适配骨髓,在CD34 HSPC细胞停止CCR5基因的CRISPR编辑(到达17.8%的CCR5基因敲除效率)之后回输到患有白血病兼并艾滋病的患者体内,并停止了长达近两年的移植重建及基因编辑效果的评价。

研讨发如今移植后4周,患者白血病处于完整缓解状态,供者型骨髓细胞嵌合率达100%。经过长达19个月的随访发现,患者白血病处于持续完整缓解状态,供者型细胞完整嵌合,骨髓细胞中可以持续检测到CCR5基因编辑。为了初步探究治疗的有效性,对该患者短暂中止服用抗HIV病毒药物。在短暂停药期间,CCR5基因编辑的T细胞表现出一定水平抵御HIV感染的才能,在19个月的察看中并未发现基因编辑形成的脱靶及其他反作用。结果标明,基于CRISPR的成体造血干细胞基因编辑技术可以在患者体内完成长期稳定的基因编辑效果,经过编辑后的成体造血干细胞可以长期重建人的造血系统。本研讨针对基因编辑平安性和有效性停止了一系列的优化,初次在人体内探究了基因编辑的造血干细胞移植的可行性和平安性,关于推进基因编辑技术治疗多种疾病的临床研讨具有重要参考价值和临床意义。

项目获北京及国度相关基金支持

同时,北京青年报记者理解到,在成体造血干细胞上的基因编辑只局限在造血干细胞及其分化产生的血细胞中,而不会对其他组织器官及生殖系统产生影响。以CRISPR为代表的基因编辑技术在疾病的治疗上具有极大的应用潜力,有望为艾滋病、镰刀型贫血、血友病、 地中海贫血等血液系统相关疾病的治疗带来新的曙光。研讨团队表示,在今后的研讨中,将进一步进步基因编辑效率及优化移植计划,有望加速基因编辑造血干细胞移植技术向临床疾病治疗转化的进程。

据引见,此工作取得了北京市科学技术委员会基金及自然药物及仿生药物国度重点实验室等基金的鼎力支持。北京大学邓宏魁教授、解放军总医院第五医学中心陈虎教授及北京佑安医院吴昊教授为该论文的共同通讯作者。徐磊博士、王军博士、博士生刘宇林及谢良福为该论文的共同第一作者。北京大学李程教授、博士生王龙腾为该研讨做出了重要奉献。陈虎教授是全国造血干细胞移植范畴的领军人物,在该研讨中起到了关键作用。但陈虎教授于2019年7月24日因病逝世,没有看到论文的发表,令人扼腕。

文/本报记者 刘婧 蒋若静

义务编辑:李墨涵(EN043)
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